日本立命馆大学对视网膜疾病病理性振荡机制揭示

日本立命馆大学药学研究科四年制博士课程研究生堀江翔、药学部小池千惠子教授、综合科学技术研究机构立花政夫教授、信息理工学部北野胜则教授等组成的研究团队，成功揭示了视网膜疾病模型中神经节细胞出现周期性自发放电（即病理性振荡）的关键机制之一——视网膜ON型双极细胞中阳离子通道TRPM1的缺失或功能下降。该研究成果已于2025年10月16日（日本时间）在线发表于美国权威学术期刊《Journal of General Physiology》，并将刊登于11月号的纸质期刊封面专栏“Research News”。

研究核心要点

本研究整合电生理学、药理学、组织学与数学模型，在全球范围内首次从实验和理论两方面证实：TRPM1通道的缺失或功能降低，即使在没有其他结构改变的情况下，也足以诱发视网膜神经节细胞的病理性振荡。

揭示了先天性静止性夜盲症（CSNB）与视网膜色素变性在发病机制上的共同通路，即TRPM1功能异常。

推动了对光视症（闪光幻觉）病理机制的理解，为改善患者生活质量、开发症状缓解策略提供了新方向。

研究背景

视网膜神经节细胞（RGC）在将视觉信息传递至大脑的过程中扮演关键角色。在视网膜色素变性等致盲性疾病中，RGC常出现异常自发放电，即“病理性振荡”，这种异常活动干扰正常视觉信息处理，导致患者即使在无光环境下仍感知闪光，即“光视症”。此类症状严重影响患者的生活质量。

以往研究多聚焦于视网膜色素变性模型中视细胞退化及神经回路重构的复杂过程，难以明确区分病理性振荡的根本诱因。本研究团队另辟蹊径，聚焦于先天性静止性夜盲症（CSNB）的致病基因TRPM1通道及其上游调控因子mGluR6。通过比较Trpm1基因敲除与mGluR6基因敲除两种小鼠模型，发现仅在前者的视网膜中可检测到明显的病理性振荡。这一差异为揭示振荡产生的细胞与分子机制提供了重要线索。

研究内容

研究团队发现，在Trpm1缺失的小鼠视网膜中，可稳定记录到神经节细胞的病理性振荡，而在mGluR6缺失的小鼠中则未观察到类似现象。进一步电生理分析提示，病理性振荡的起源可能位于AII无长突细胞参与的视网膜微环路中。

TRPM1是CSNB的致病基因，其缺失不会引起视细胞丧失等视网膜色素变性样结构病变。然而，该模型中出现的病理性振荡特性与视网膜色素变性模型中所报道的异常放电高度一致。研究人员进一步比较发现，在两类模型中，ON型双极细胞树突顶端的TRPM1通道均出现缺失或定位异常，并伴随轴突终末结构萎缩。基于这些共同特征，研究团队构建了理论模型，并通过模拟分析证明，仅通过TRPM1通道的缺失即可重现病理性振荡。

在未出现病理性振荡的mGluR6缺失视网膜中，TRPM1通道的表达与定位均保持正常，也未观察到明显的结构异常。此外，团队还对其他类型的夜盲症模型进行了文献回顾与横向比较，确认在出现病理性振荡的模型中，普遍存在TRPM1通道定位下降或消失的现象，进一步支持了TRPM1在病理性振荡形成中的核心作用。

社会意义

光视症作为一种视觉干扰症状，严重影响患者的日常生活与心理状态。近年来，视网膜疾病的基因治疗与细胞再生疗法取得显著进展，为视力恢复带来希望。然而，若由病理性振荡引起的视觉噪声持续存在，患者的视觉质量与生活品质仍难以根本改善。本研究首次从分子与环路层面阐明了长期悬而未决的病理性振荡发生机制，并指出不同病因所致的视网膜疾病可能通过TRPM1这一共同通路引发相似症状。这一认识有望推动跨疾病、针对异常放电的通用性治疗策略的开发，为改善广大视网膜疾病患者的生活质量提供新思路