中日欧心力衰竭遗传差异研究成果

九州大学医学研究院伊藤薰教授（兼任理化学研究所生命医科学研究中心团队主任）联合理化学研究所生命医科学研究中心円山信之研究助手（研究当时）、九州大学大学院医学研究院二宫利治教授、东京大学大学院医学系研究科小室一成特任教授（现任国际医疗福祉大学大学院教授）、东京大学医科学研究所附属人类基因组解析中心序列技术开发领域松田浩一特任教授（兼任东京大学大学院新领域创成科学研究科医疗信息生命专业临床测序领域教授）等组成的研究团队，针对日本人群与欧洲人群心力衰竭患者的遗传特征展开系统性比较研究，揭示了不同人群间心力衰竭类型存在显著差异的遗传背景，并进一步阐明了其发病机制在不同族群间的异质性。此外，基于分析结果，研究团队构建了心力衰竭易感性评估工具——“多基因风险评分”（Polygenic Risk Score, PRS），并结合心肌病相关基因“TTN”变异作为生物标志物，发现其能够有效预测心力衰竭的疾病进展与临床预后。该研究成果为心力衰竭的精准诊断及个体化药物研发提供了重要的科学依据。

此项研究已于2025年11月3日在国际知名学术期刊《Nature Communications》上在线发表。

研究成果概述

本研究基于日本生物样本库（BioBank Japan）所收录的日本人基因组数据，开展了大规模全基因组关联分析（GWAS），重点解析了包括全部病因所致的心力衰竭及其亚型——心力衰竭伴射血分数降低（HFrEF）、心力衰竭伴射血分数保留（HFpEF）以及非缺血性心力衰竭（NIHF）。研究共纳入16,251例心力衰竭患者、4,254例HFrEF患者、7,154例HFpEF患者及11,122例非缺血性心力衰竭患者，进行了系统性遗传学分析。

主要研究成果包括：

识别出5个日本人特有的心力衰竭相关新基因座，并通过国际合作及整合多疾病遗传数据，共计新发现19个与心力衰竭显著相关的基因位点。

通过遗传相关性比较，发现欧洲人群与日本人群在心衰相关遗传背景上存在明显差异。例如，体重指数（BMI）仅在日本人中显示与心力衰竭显著相关，推测可能与东亚人群即使BMI较低也易出现内脏脂肪堆积，从而加重心脏负荷有关（图1）。此外，全因心力衰竭与细胞周期调控及衰老过程密切相关；HFrEF则更多与肌肉减少症（肌少症）相关；而非缺血性心力衰竭则凸显了心脏在机体发育及功能维持中的关键分子通路作用。

发现与心肌细胞结构及功能密切相关的基因（如TTN、NEBL等）中的常见遗传变异与心力衰竭发病风险相关。

特别值得注意的是，在东亚人群中较为常见的TTN基因特定变异，其在日本人群与欧洲人群中所产生的效应存在差异，且该变异与心力衰竭重症化及死亡率升高显著相关。此类常见变异在传统以罕见变异为核心的检测中易被忽略，因此具有潜力成为新型生物标志物用于临床风险预测。

研究团队进一步开发了可用于评估心力衰竭发病及其死亡风险的“多基因风险评分”。该评分模型结合新发现的遗传标记，展现出良好的预测效能，为早期识别高危人群提供了有力工具。