法兰克福大学完成E3连接酶系统分类

法兰克福歌德大学研究团队完成了对人类所有E3泛素连接酶的系统分类——这一突破为基于蛋白质降解的靶向治疗开辟了新前景

细胞的生命活动依赖于蛋白质的持续合成与降解，以此维持内部环境的动态平衡。在真核细胞中，泛素-蛋白酶体系统是负责降解蛋白质的主要机制：待降解的蛋白质会被标记上泛素链，进而被运送到“分子粉碎机”——蛋白酶体中进行分解。在这一过程中，E3泛素连接酶扮演着至关重要的“中介者”角色，它能够特异性识别目标蛋白，并协助E2泛素结合酶将泛素标记转移到目标蛋白上。近日，法兰克福歌德大学的研究团队首次建立了完整的人类E3泛素连接酶系统目录，揭示了它们之间的功能关联，并从中鉴定出40种有望应用于PROTAC等新型药物开发的E3连接酶。这一进展为癌症治疗等领域提供了新的分子工具。

保持细胞内部的秩序是一项极其复杂的物流工程：单个哺乳动物细胞中包含数亿个蛋白质分子，它们必须被精确合成、定向运输并在完成任务后及时降解。在泛素-蛋白酶体系统中，目标蛋白被标记上多泛素链后，会被蛋白酶体识别并降解。该系统的关键环节在于目标蛋白的特异性选择：E3连接酶作为分子“识别器”，能够与特定目标蛋白结合，并引导E2酶将泛素转移到目标蛋白上。

由于每种E3连接酶仅能识别有限种类的底物蛋白，细胞进化出了庞大且多样的E3连接酶家族。在法兰克福歌德大学生物化学第二研究所的拉马钱德拉·M·巴斯卡拉博士领导下，研究团队首次全面梳理了这一“识别器家族”的所有成员，系统揭示了人类E3连接酶之间的功能关联，并阐释了其在靶蛋白识别与药物研发中的重要意义。

数据驱动的“E3连接酶全景图谱”
为了描绘这一被称为“E3连接酶组”的蛋白家族，研究人员采用计算生物学与人工智能相结合的方法，对比分析了各类E3连接酶的特征。随后，他们通过细胞实验验证了分析结果，并据此推断出E3连接酶的功能特性。基于这些功能特征，团队将人类E3连接酶划分为13个主要家族及若干亚家族。这一分类方式不仅依据序列或结构相似性，更突出了家族成员在功能上的共性。

巴斯卡拉博士解释道：“我们基于机器学习的数据分析方法揭示了E3连接酶家族的特有功能。例如，某些家族的成员在DNA修复和防止细胞异常死亡中起关键作用，而另一些家族则主要参与抗病毒免疫应答。”

除了在蛋白质降解中的核心作用外，E3连接酶还参与多种非降解性的泛素化修饰，进而调控细胞信号传导。这表明E3连接酶在众多生理过程及相关疾病机制中具有广泛功能。

新一代靶向治疗药物的启示
这项E3连接酶的系统分类工作尤其有助于推动PROTAC等靶向蛋白降解药物的发展。PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）是一种双功能分子，它能同时结合E3连接酶和疾病相关靶蛋白，将二者拉近，从而使靶蛋白被泛素化标记并最终被蛋白酶体降解。尽管PROTAC研发领域进展迅速，但目前大多数已报道的PROTAC分子仍仅依赖少数几种已被充分研究的E3连接酶。

通过对整个E3连接酶家族的系统分析，法兰克福的研究团队筛选出40种具有潜在应用价值的E3连接酶，可用于开发新型PROTAC药物。尤为重要的是，这份E3连接酶全景图谱使得研究人员能够借鉴已知E3连接酶的结合配体，来设计针对同家族其他成员的新型配体，或对现有连接酶进行工程化改造。这将加速开发出适用于更多组织类型、细胞区室及疾病模型的新一代PROTAC药物。

向科学界开放的资源平台
鉴于全球众多研究团队正致力于靶向蛋白降解技术的开发，歌德大学的研究团队已将完整的E3连接酶分类数据通过专用数据库公开发布，供全球科研人员进行后续的功能研究与药物开发。这一共享举措有望推动该领域的协作创新，加速基于E3连接酶的精准治疗策略走向临床。