美国达特茅斯学院研究揭示细胞生死调控机制

一项达特茅斯大学的新研究开辟了理解细胞如何决定生死的新路径，并有望实现对这一过程的人为调控。

长期以来，科学家们已经认识到，细胞的微型能量工厂——线粒体——承担着双重任务。它不仅为细胞供能，还参与调控细胞何时应启动自我毁灭程序，即细胞凋亡。通过清除受损或危险的细胞，凋亡机制维持着我们身体的健康状态：若细胞过早死亡，可能导致免疫系统紊乱；而该死亡的细胞若拒绝死亡，则可能引发癌症并使其持续发展。

“理解细胞如何在‘生’与‘死’之间做出抉择，一直是生物学中的核心谜题，”希格斯实验室的博士后研究员苏克鲁特·卡默卡尔（Sukrut Kamerkar）表示。他近期的研究揭示了这一过程中一个出人意料的角色——一种名为 LACTB 的线粒体蛋白。

数十年来，学界普遍认为细胞凋亡的机制已基本明确：在这一过程中，线粒体会释放某些蛋白质，从而启动一系列连锁反应，最终从内部瓦解细胞。其中，外膜上形成孔隙的关键蛋白允许这些促凋亡因子逸出，进入细胞质内。

然而，这一看似清晰的图像背后隐藏着更深层的疑问。线粒体具有如同“嵌套房间”般的复杂结构，其高度折叠、化学活性旺盛的内膜中，储存着许多能够触发凋亡程序的分子。这些分子如何脱离内膜的束缚并向外移动，一直是个悬而未决的问题，直到卡默卡尔等人的研究给出新的答案。

由生物化学与细胞生物学教授亨利·希格斯（Henry Higgs）及其合作者完成、并得到达特茅斯癌症中心支持的这项研究，近日发表于《科学进展》期刊。研究显示，此前已被确认为肿瘤抑制蛋白的 LACTB，能够协助松弛或重塑线粒体内膜，从而释放那些“促死亡”分子。在实验室中，纯化的 LACTB 甚至能够“切割”模拟线粒体内膜的人工合成脂质膜。

在细胞层面，降低 LACTB 表达会使细胞抵抗凋亡；而提升 LACTB 水平则会加速细胞死亡过程。

“这项发现重新定义了细胞生物学中一个长期存在的假设，”卡默卡尔指出，“内膜并非只是被动的旁观者，而是细胞死亡决策中活跃的‘守门人’。”

研究表明，细胞内部的生死调控不仅涉及外膜上已知的成孔蛋白，还依赖于深藏于内的第二层调控机制——内膜及其相关蛋白的动态作用。

“其意义远不止于线粒体本身，”卡默卡尔解释道。对生物结构功能的新认知，既能揭示其失效时的后果，也为如何修复它们提供了线索。

许多癌细胞能够逃避凋亡，从而对治疗产生抵抗。若通过药物调控 LACTB 或其所在的脂质环境，或许能重启癌细胞的自我毁灭机制，使其更易被清除。反之，降低 LACTB 的活性，则可能有助于治疗因细胞过快死亡而引起的疾病，例如某些神经退行性疾病。

目前，卡默卡尔和希格斯团队正在进一步研究 LACTB 在不同类型癌症中对细胞凋亡及代谢过程的影响差异，以探索调控 LACTB 活性是否尤其适用于某些特定癌症的治疗。

“归根结底，每个细胞的存亡都取决于一种微妙的平衡——即维持生存的能力与在适当时机启动死亡程序的意愿。”卡默卡尔总结道，“通过揭示 LACTB 在这一平衡中的作用，我们不仅开启了细胞生物学的新篇章，也为理解生命体内‘生’与‘死’之间静默而精妙的编排提供了新的视角，并或许在未来的某一天，能够真正影响这一过程。”