德国达姆施塔特工业大学对TMEM175机制研究为帕金森病治疗提供新思路

人类细胞拥有一套精密的回收系统，用于分解老化或受损的细胞组分。其中，蛋白质TMEM175作为该系统的关键组成部分之一，其功能异常已被证实与帕金森病的发病密切相关。在一项由达姆施塔特工业大学主导的研究项目中，科研人员首次揭示了TMEM175的工作机制，这一突破为相关药物研发奠定了重要基础。研究成果已发表于国际权威期刊《美国国家科学院院刊》。

溶酶体作为被膜包裹的微小细胞器，承担着细胞内“回收站”的功能。在其内部，蛋白质、糖类及遗传物质等大分子物质被分解为基本单元，以供细胞循环利用。这一降解过程依赖于溶酶体内高度酸性的环境。该酸性状态主要由一类转运蛋白通过向溶酶体内泵入质子来建立与维持。此外，溶酶体膜上还存在其他蛋白质，负责对内部酸碱度进行精细调控。

近年来，TMEM175等膜蛋白受到学界广泛关注，因为其基因变异与神经退行性疾病（尤其是帕金森病）的关联已被多次证实。此前研究已表明TMEM175可介导离子跨溶酶体膜运输，然而其所转运离子的具体种类，以及该过程在健康与病变细胞中的作用机制，仍有待阐明。

通过达姆施塔特工业大学、波恩-莱茵-西格大学、慕尼黑工业大学及Nanion Technologies公司的跨机构合作，研究团队（包括原任职于达姆施塔特工业大学、现就职于波恩-莱茵-西格大学的奥利弗·劳博士）成功解析了TMEM175的功能机制。运用电生理学技术，他们发现TMEM175能够同时转运钾离子与质子穿越溶酶体膜，且运输活性受溶酶体内pH值（即酸碱度）的动态调节。研究首次证实TMEM175蛋白内存在一个特异的pH感应结构域，可灵敏响应溶酶体内环境的变化。

（图片说明：酸性环境下，质子化激活TMEM175的pH传感器，促使离子通道开放，实现钾离子与质子的协同转运。来源：Jan Hendrik Krumbach & Magnus Behringer，哈马赫股份公司，达姆施塔特工业大学）

为进一步阐明分子层面的调控机理，达姆施塔特工业大学凯·哈马彻教授课题组通过计算机模拟分析，清晰揭示了TMEM175蛋白的内部动态响应过程：该蛋白能实时感知溶酶体内酸碱度变化，并据此调节质子通量。TMEM175因而发挥类似“分子调节阀”的作用，通过平衡跨膜离子流，防止溶酶体内过度酸化，维持其内部稳定的酸性环境。

在正常细胞中，这一精密调控机制保障了细胞成分的高效降解与循环。然而，若TMEM175因基因突变等因素丧失正常功能，将导致溶酶体pH稳态失调，进而使得蛋白质等生物大分子无法被有效分解。长此以往，有害物质在神经元内累积，可引发神经细胞损伤甚至死亡——这正是帕金森病病理进程的核心环节之一。

综上所述，该研究不仅为理解细胞内物质代谢调控提供了新的理论依据，同时确立了TMEM175作为神经退行性疾病药物研发的潜在关键靶点。长远来看，这些发现有望推动针对溶酶体功能失调的新型疗法开发，为帕金森病等疾病的治疗开辟新的途径。