美国德雷塞尔大学HSP基因疗法研究取得突破
遗传性痉挛性截瘫（HSP）目前尚无根治方法，但美国德雷塞尔大学医学院与马萨诸塞大学医学院的研究团队在“沉默并替换”基...
遗传性痉挛性截瘫（HSP）目前尚无根治方法，但美国德雷塞尔大学医学院与马萨诸塞大学医学院的研究团队在“沉默并替换”基因疗法领域取得了重要突破。该疗法利用病毒载体沉默携带致病突变的基因，同时导入健康的基因拷贝，从而在小鼠模型中成功阻止甚至逆转了疾病进展。此项研究由德雷塞尔大学医学院的Peter Baas教授与研究助理教授Emanuela Piermarini博士共同领导，成果已发表于学术期刊《分子疗法》。
HSP可由超过90种不同基因的突变引起，这些基因被依次命名为SPG1、SPG2等。本研究聚焦于最常见的亚型SPG4，约占全部病例的40%，其致病基因为SPAST。患者通常被分为两类：一类为“单纯型HSP”，主要表现为步态异常、肌肉僵硬和下肢无力；另一类为“复杂型HSP”，除上述症状外，还可能伴有上肢活动障碍、言语或智力受损、膀胱控制异常等表现。
由于HSP症状与其他神经系统疾病相似，临床中易出现误诊，因此其实际患病率尚不明确。据估算，该病发病率约为每十万人中1至5例。
与许多罕见病研究类似，患者家庭及相关倡导组织是推动科研进展的重要力量。在患者基金会的引荐下，长期研究SPG4发病机制的Baas实验室与马萨诸塞大学医学院的基因治疗专家米格尔·塞纳-埃斯特维斯博士团队建立了合作。
“我们两个团队的相遇，源于几位SPG4患儿家长所创立的基金会，他们一直在积极寻求治疗或治愈方案，”论文共同资深作者Baas表示，“我们与埃斯特维斯博士的团队合作，共同开发了包含两种微RNA的基因治疗载体：一种用于沉默突变SPAST基因的表达，另一种则通过cDNA导入正常的人类SPAST基因（其编码蛋白称为spastin）。”
患者临床表现差异显著，症状严重程度不一，且多数会随时间推移而加重。目前该病无法治愈，主要依赖临床医生和物理治疗师协助管理疲劳、痉挛等伴随问题。发病年龄也具有高度异质性：部分患者直至晚年才出现症状，而另一些则在儿童期即已发病。
“SPAST基因所编码的spastin蛋白是一种微管切割蛋白，对神经细胞的正常功能至关重要，”Baas进一步解释，“当SPAST发生突变时——目前已发现超过200种不同突变——某些神经细胞无法维持其长轴突的结构完整性。这些轴突构成连接大脑、脊髓与下肢的神经纤维束，其功能障碍直接导致了疾病表型。”
此前，Baas团队通过向小鼠导入人类突变SPAST基因，成功构建了疾病小鼠模型。这些小鼠表现出与人类患者相似的步态异常。
研究中采用的“沉默并替换”策略，旨在以健康基因替代突变基因。团队在新生小鼠出现症状前即注入治疗载体，作为原理验证。结果显示，该技术能有效沉默缺陷基因并表达正常基因，接受治疗的小鼠在成长过程中未出现步态异常或神经退化症状。
“多数SPG4患者通过遗传获得突变基因，但也有部分病例的SPAST突变成因不明，”Piermarini指出，“这类情况常导致家庭难以理解患儿发病原因，且症状往往更严重，发病时间也更早。”
将此项成果推向临床仍面临诸多挑战。
“由于spastin本身具有微管切割活性，其过度表达可能破坏微管稳定性并导致细胞死亡，”Baas分析道，“另一方面，突变型spastin蛋白稳定性增强，易在神经纤维中累积。即使沉默突变基因，已存在的异常蛋白仍可能持续造成损害。此外，已退化的脊髓及其他神经通路未必能自然再生，这意味着即使载体组件设计成功，整体疗效仍受多重因素制约。因此，深入理解疾病机制对推进临床治疗至关重要。”
除基因治疗外，Piermarini团队同时致力于开发血液生物标志物，以监测疾病进展、评估治疗时机并追踪疗效。她还透露，团队正在探索另一种针对性疗法，旨在降解已累积在神经纤维中的突变蛋白。
Baas和Piermarini计划下一步将基因疗法应用于已出现症状的小鼠模型，这将是更大的挑战——因为许多轴突连接已然丧失。他们希望探究在疾病不同阶段进行治疗所能达到的效果，并考虑将基因疗法与运动训练、神经营养因子、神经刺激等辅助手段相结合，以促进健康神经再生，恢复受损的运动及言语功能。
“基因疗法现阶段取得的成果令人鼓舞，但要将其优化为适用于人类患者的方案，仍需大量工作，”Baas强调，“我们必须持续推进这项及其他疗法的研发，以期早日造福患者。”
本研究由痉挛性截瘫基金会、美国国立卫生研究院国家神经疾病与中风研究所、Cure SPG4基金会、Lilly and Blair基金会、Jack Laidlaw的SPG4治愈基金以及Maurya Koduri基金会共同资助。
HSP可由超过90种不同基因的突变引起，这些基因被依次命名为SPG1、SPG2等。本研究聚焦于最常见的亚型SPG4，约占全部病例的40%，其致病基因为SPAST。患者通常被分为两类：一类为“单纯型HSP”，主要表现为步态异常、肌肉僵硬和下肢无力；另一类为“复杂型HSP”，除上述症状外，还可能伴有上肢活动障碍、言语或智力受损、膀胱控制异常等表现。
由于HSP症状与其他神经系统疾病相似，临床中易出现误诊，因此其实际患病率尚不明确。据估算，该病发病率约为每十万人中1至5例。
与许多罕见病研究类似，患者家庭及相关倡导组织是推动科研进展的重要力量。在患者基金会的引荐下，长期研究SPG4发病机制的Baas实验室与马萨诸塞大学医学院的基因治疗专家米格尔·塞纳-埃斯特维斯博士团队建立了合作。
“我们两个团队的相遇，源于几位SPG4患儿家长所创立的基金会，他们一直在积极寻求治疗或治愈方案，”论文共同资深作者Baas表示，“我们与埃斯特维斯博士的团队合作，共同开发了包含两种微RNA的基因治疗载体：一种用于沉默突变SPAST基因的表达，另一种则通过cDNA导入正常的人类SPAST基因（其编码蛋白称为spastin）。”
患者临床表现差异显著，症状严重程度不一，且多数会随时间推移而加重。目前该病无法治愈，主要依赖临床医生和物理治疗师协助管理疲劳、痉挛等伴随问题。发病年龄也具有高度异质性：部分患者直至晚年才出现症状，而另一些则在儿童期即已发病。
“SPAST基因所编码的spastin蛋白是一种微管切割蛋白，对神经细胞的正常功能至关重要，”Baas进一步解释，“当SPAST发生突变时——目前已发现超过200种不同突变——某些神经细胞无法维持其长轴突的结构完整性。这些轴突构成连接大脑、脊髓与下肢的神经纤维束，其功能障碍直接导致了疾病表型。”
此前，Baas团队通过向小鼠导入人类突变SPAST基因，成功构建了疾病小鼠模型。这些小鼠表现出与人类患者相似的步态异常。
研究中采用的“沉默并替换”策略，旨在以健康基因替代突变基因。团队在新生小鼠出现症状前即注入治疗载体，作为原理验证。结果显示，该技术能有效沉默缺陷基因并表达正常基因，接受治疗的小鼠在成长过程中未出现步态异常或神经退化症状。
“多数SPG4患者通过遗传获得突变基因，但也有部分病例的SPAST突变成因不明，”Piermarini指出，“这类情况常导致家庭难以理解患儿发病原因，且症状往往更严重，发病时间也更早。”
将此项成果推向临床仍面临诸多挑战。
“由于spastin本身具有微管切割活性，其过度表达可能破坏微管稳定性并导致细胞死亡，”Baas分析道，“另一方面，突变型spastin蛋白稳定性增强，易在神经纤维中累积。即使沉默突变基因，已存在的异常蛋白仍可能持续造成损害。此外，已退化的脊髓及其他神经通路未必能自然再生，这意味着即使载体组件设计成功，整体疗效仍受多重因素制约。因此，深入理解疾病机制对推进临床治疗至关重要。”
除基因治疗外，Piermarini团队同时致力于开发血液生物标志物，以监测疾病进展、评估治疗时机并追踪疗效。她还透露，团队正在探索另一种针对性疗法，旨在降解已累积在神经纤维中的突变蛋白。
Baas和Piermarini计划下一步将基因疗法应用于已出现症状的小鼠模型，这将是更大的挑战——因为许多轴突连接已然丧失。他们希望探究在疾病不同阶段进行治疗所能达到的效果，并考虑将基因疗法与运动训练、神经营养因子、神经刺激等辅助手段相结合，以促进健康神经再生，恢复受损的运动及言语功能。
“基因疗法现阶段取得的成果令人鼓舞，但要将其优化为适用于人类患者的方案，仍需大量工作，”Baas强调，“我们必须持续推进这项及其他疗法的研发，以期早日造福患者。”
本研究由痉挛性截瘫基金会、美国国立卫生研究院国家神经疾病与中风研究所、Cure SPG4基金会、Lilly and Blair基金会、Jack Laidlaw的SPG4治愈基金以及Maurya Koduri基金会共同资助。
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